Rodiny se Spinální muskulární atrofií - přepis živého chatu s expertem

Admin: Vítejte, doktorko Simardová!

Dr. Sim.:Vítejte všichni, jsem ráda, že tu mohu dnes být, prosím mějte se mnou trpělivost, je to můj PRVNÍ chat!

Admin.: Dr. Simardová, máme několik otázek od lidí, na které se nedostala řada během chatu. Pokud to nevadí, položím je teď.

Dr. Sim.: OK

Admin.:Od R: Dobrý den, chtěl bych vědět, jestli je možné, že sourozenci mohou mít různé typy (SMA). Tedy – může jedno dítě mít typ 1 nebo 2 a druhé 2 nebo 3?

Nemyslel jsem si, že je to možné, ale slyšel jsem o takových rodinách. Pokud je to pravda, jak je to možné? Děkuji mnohokrát a doufám, že mi budete moci odpovědět.

Dr. Sim.:Rozhodně. Neděje se to často, ale existují rodiny, ve kterých se vyskytují různé typy SMA. Dokonce i rodiny se sourozenci se SMA typu I i III. Nerozumíme přesně tomu, proč se to děje, ale předpokládáme, že existují další geny, které MODIFIKUJÍ to, jak se ztráta SMN projeví. Protože tyto další geny nejsou na stejném místě jako SMN gen, nemusí být nutně identické u sourozenců se SMA.

Admin.:Od C.: Mám čtyřletého syna se SMA II. Přemýšlela jsem o svých sourozencích, jejich druzích a mém manželovi – co musí udělat pro to, aby mohli být testováni na přítomnost genu SMA? Právě jsem mluvila s genetikem, který chce, abych prošla genet. konzultací, ale já si nemyslím, že je to nutné. Co si o tom myslíte Vy?

Dr. Sim.:Já jsem ovlivněna tím, že jsem genetik, ale myslím si, že genetická konzultace je výborná myšlenka. Konzultace tváří v tvář Vám umožní položit všechny své dotazy a nechat si je vysvětlit k úplné spokojenosti. Protože máte syna se SMA, tak Vy i Váš manžel jste nejspíše přenašeči. Vaše děti mají také riziko přenašečství a nejlepší způsob, jak to zjistit, je udělat tzv. KVANTITATIVNÍ SMN test, který určí, zda mají jeden nebo dva geny SMN1. Na většině míst se tento test dělá pouze dospělým a lidem ve fertilním věku.

Admin.: Od N.: Jsem 25ti letá žena, vdaná, mám šestiletého zdravého syna a mám SMA třetího typu. Ráda bych věděla, jestli když budu mít další dítě (dceru), tak bude mít ona SMA také, nebo spíše bude přenašečkou, pokud předpokládáme že můj manžel není přenašeč.

Dr. Sim.:Protože máte SMA, tak máte mutaci na obou genech SMN1. To znamená, že předáte jednu z těchto mutací každému z Vašich dětí. Avšak důležité v tomto případě je to, jestli Váš manžel je přenašeč nebo ne. Nejvhodnější by bylo podstoupit KVANTITATIVNÍ SMN test, který jsem zmiňovala výše. Pokud není přenašečem, všechny Vaše děti by byly NESYMPTOMATIČTÍ (nepostižení) přenašeči. Pokud je přenašečem, měli byste 50% riziko, že budete mít dítě se SMA.

V.: Dr. Simardová, co nám můžete říct o výsledcích aplikace viru Herpes simplex, který obsahoval nervový neurotofický růstový faktor NGF (34. konference v San Diegu) a o LentiVector technologii (UK)? V jakém stádiu je praktický výzkum buněčné terapie? Děkuji.

Dr. Sim.:Jsem trochu znevýhodněná tím, že jsem se nemohla zúčastnit setkání v San Diegu a nejsem podrobně seznámena se všemi detaily studie, o které mluvíte. Netřeba říkat, že všechny „genové“ a buněčné terapeutické přístupy jsou stále ve velmi raných stádiích a musí se udělat spousta práce před tím, než se přiblížíme k experimentům na lidech. Myslím, že budeme těžit z mnoha „terapeutických“ přístupů. A je dobře, že se zkoumají různé strategie, pacienti se SMA z toho mohou mít jen užitek!

V.:Jak je protein SMN využíván tělem? A když hladina SMN dosáhne normální hladiny, jak rychle může být tělem využit a za jakým účelem?

Dr. Sim.: Toto není snadná otázka. Zkusím ji trochu rozčlenit. SMN je multifunkční protein, který je využíván k mnoha účelům. Je to vitální protein potřebný pro každodenní funkci buněk. V současnosti se domníváme, že vykonává velmi přesnou funkci v motorických nervových buňkách, a právě ztráta této funkce je to, co nejvíce pociťují pacienti se SMA. Domnívám se, že Vaše otázka souvisí opět s terapií, proto chci nakonec říct, že většina terapeutických strategií, které jsou studovány, směřuje k dosažení konstantního přísunu SMN – ne pomocí dodávání SMN proteinu samotného, ale ovlivněním genu SMN2. Proto – jak to dnes chápeme – bude ještě dlouhá cesta k mírnému zvýšení hladiny SMN proteinu.

W.: DR. Simardová, jak důrazně bych měl svým sestrám doporučit, aby nechaly mé neteře a synovce testovat? (SMA2, věk 46 a ???)

Dr. Sim.: Znovu je zde mé hledisko genetika. Jste přenašeč? Pokud ano, tak je u Vašich sester I bratrů riziko přenašečství. Navrhuji udělat postupný skrining. Pokud bude test některých z Vašich sourozenců pozitivní na přenašečství, tak by jejich partneři a děti (ve fertilním věku) mohli být také testováni. Pokud se ukáže, že nejsou přenašeči, nemusí se v testování pokračovat.

L.:Mám SMA III. Je mi 28 let a ještě asi před rokem jsem byl celkem silný. V posledním roce se má kondice zhoršila. Najal jsem si osobního trenéra, abych se pokusil zachovat zbývající svaly. Nevíte, jestli trénink se zátěží přináší výsledek ve zpomalování progrese? Je to cenná intenzivní fyzická terapie? A je něco dalšího, co bych mohl dělat v boji proti progresi?

Dr. Sim.:Velmi ráda bych Vám odpověděla, ale jsem si mnohem bližší s DNA a geny než s tělesným cvičením atd. a rozhodně bych Vás nechtěla špatně nasměrovat. Myslím, že jsme dříve měli chat s fyzioterapeutem a může být zase. Pošlete svůj dotaz přímo na stránky Families of SMA a oni najdou někoho, kdo adekvátně odpoví na Váš dotaz.

Admin.: H. by se chtěl zeptat: Myslíte si, že pacienti nesoucí bodovou mutaci v genu SMN1 by se měli zajímat o jiný výzkum než pacienti s chybějícím celým genem? Děkuji.

Dr. Sim.: Jakákoliv mutace v SMN1 genu může vést k SMA. Máme štěstí, že většina mutací jsou delece specificky postihující exon 7, protože to významně usnadňuje mutační skríning. Ale léčba SMA není závislá na typu mutace a tedy může být zaměřena na všechny pacienty. Doufám, že toto jste chtěl vědět.

K.: Jsem otec 3 a půl ročního chlapce se SMA II. Existuje známá korelace mezi koncentrací SMN v buňkách a množstvím (%) motorických neuronů, které jsou aktivní/fungují?

Dr. Sim.:Nemůžeme studovat motorické neurony tak podrobně a navíc by to bylo velmi invazivní pro děti, které jsou už tak ohroženy. Proto nevíme, jaká je korelace mezi koncentrací SMN a množstvím motorických neuronů. Byly dělány studie na zvířecích modelech a opravdu zvířata s větším množstvím proteinu SMN (u modelů se SMA) měla více motorických neuronů. Proto by bylo racionální předpokládat, že když bychom mohli zvýšit hladinu SMN v motorických neuronech, měly by fungovat lépe. Avšak zvyšování hladiny SMN nevytvoří nové motorické neurony. Bohužel, motorické neurony neregenerují.

D.:Můžete nám říct něco o novinkách ve výzkumu Indoprofinu, které se objevily včera?

Dr. Sim.:Měla jsem trochu času dnes ráno na to, abych si přečetla článek o Indoprofinu. Jak víte, je tu spousta skupin, které testují známé léky na jejich schopnost zvyšovat expresi SMN z genu SMN2. Ty, o kterých víme jsou butyrát sodný, valproová kyselina a aclarubicin. Na všech těchto lécích jsou pozitivní i negativní body. Tato poslední studie identifikovala další léčivo, které také má mírný vliv na zvýšení množství SMN vznikajícího z genu SMN2. Co je důležité u všech těchto studií je fakt, jestli identifikují molekuly, které umožní chemikům zkoumat a vylepšit je. Vylepšením myslím zesílení jejich účinku, větší bezpečnost atd.

T.:Dr. Simardová, genetik mi řekl, že když půjdu do reprodukčního genetického ústavu a nechám testovat sperma a vajíčko a nechám si je implantovat po odstranění špatných genů, tak bude má šance na narození dalšího dítěte se SMA 0%. Doporučila byste to?

Dr. Sim.:To co říkáte je správné. Můžete použít reprodukční technologie, abyste se ujistila, že neimplantujete embryo s rizikem SMA. Dělá se to tak, že jsou implantována oplodněná vajíčka, která nejsou homozygotní pro SMN1 mutace. Opravdu není na místě, abych já doporučovala nebo nedoporučovala tento přístup. Je to rozhodnutí, které musíte udělat Vy sama a záleží na tom, jak vnímáte procenta úspěšnosti této technologie (nemluvím o riziku SMA, ale o implantaci) oproti normálnímu otěhotnění a následném podstoupení prenatální diagnostiky se vším co k tomu patří. Zde není žádný dokonalý přístup! Je to dostatečná odpověď?

K.:Jsou motorické neurony, které nejsou „aktivní“ kvůli nízké hladině SMN, mrtvé, nebo pouze „spí“ a čekají na lepší podmínky? Slyšel jsem o výzkumu, kde působení lidskými kmenovými buňkami na paralyzované krysy podle všeho pomohlo existujícím neefektivním motorickým neuronům fungovat lépe.

Dr. Sim.:To je výborná otázka a znovu složitá odpověď, kvůli nemožnosti udělat podobnou invazivní studii na lidech. Podle mého nejlepšího úsudku: je nutné aby byl efektivní kontakt mezi motorickými neurony a svaly, aby se mohl vytvořit plnohodnotný neuromuskulární (nervosvalový) spoj. Pokud se toto nestane (nejčastěji právě u SMA), pak se motorické neurony vzdalují od svalů, svaly atrofují, (proto vzniká svalová slabost u SMA) a axon se pomalu zkracuje a zkracuje, protože nemá správný kontakt se svalem. Tělo motorického neuronu je v míše. Kdy toto tělo neuronu odumírá , to opravdu nevím a nejsem si jistá, jestli je to známo. Proto by bylo potřeba nahradit motorické neurony u pacientů se SMA. A ano – přítomnost normálních motorických nervových buněk by chránila nemocné motorické nervové buňky.

S.: Prosím objasněte mi, jestli tomu správně rozumím – když tedy máte SMA III nebo SMA II, pak byste měla mít aktivní SMN2 – protože ten umožňuje fungování otorických neuronů lépe než žádný? Nebo se úplně mýlím?

Dr. Sim.: Dobrá otázka – doufala jsem, že se k tomu někdo dostane. OK, máme dva geny SMN, které nazýváme SMN1 a SMN2. SMA je způsobena mutací v genu SMN1. A tak se můžeme ptát, proč tedy SMN2 nezastoupí SMN1? Je tomu tak proto, že SMN2 během evoluce prošel malou změnou v exonu 7 a nyní SMN2 produkuje SMN protein postrádající informaci obsaženou v exonu 7. Teto protein je nestabilní a nemůže dostatečně plnit funkci v motorických nervových buňkách. ALE – SMN2 vytváří trošku normálního SMN proteinu, to je naše naděje. Proto terapie směřují k ovlivnění SMN2 tak, aby vytvářel více normálního SMN proteinu.

K.: Bylo potvrzeno, že tělesný trénink pacientů se SMA vede ke zvýšenému růstu konců axonů (synapsí?) fungujících motorických neuronů ke svalovým buňkám původně připojeným na nefunkční neurony? A pokud ano, jaký je horní limit tohoto mechanismu – měřeno v nárustu síly, pokud to vůbec jde.

S.:Připojím se ke K. a zeptám se: jak tedy vidíte souvislost mezi tělesným zlepšením a tréninkem u lidí se SMA?

Dr. Sim.: Toto je opět otázka, na kterou prostě nejsem kvalifikovaná odpovědět. Myslím, že by bylo nejlepší promluvit si s fyzioterapeutem, protože já bych opravdu nechtěla poradit něco, co by Vám uškodilo. Ale je pravda, že je možné podpořit nefunkční neurony v růstu a vytváření nových kontaktů se svaly. Proto jedna ze zkoumaných strategií je zaměřena na způsob, jak ochránit existující motorické neurony pro podporu tohoto mechanismu růstu. A to právě souvisí s otázkou, kterou pokládal S. Neznám podrobně výsledky fyzioterapie, ale je možné podpořit neodumřelé neurony v růstu (tzn. ve vytváření nových axonů) a v tvorbě kontaktů se svaly. Jak jsem zmínila dříve, dokud je buňka nedotčená (tzn. dokud se vytváří DNA, RNA a proteiny), tak může odpovídat na stimulační podněty.

V.:Dr. Simardová, může virus, který je umístěn do genu, narušit replikaci? Děkuji.

Dr.Sim.: Nerozumím asi přesně Vaší otázce, ale myslím, že se týká toxického efektu virů užívaných v genové terapii. Spousta prací se věnovala tomu, aby vytvořila netoxické vektory, které byly různě upraveny, aby fungovaly pouze jako „dopravní prostředky“ pro geny našeho zájmu. To tedy znamená, že jsme odstranili tolik DNA vektoru (např. herpes virus), kolik bylo možné, aby se sám nereplikoval. Potom jsme vložili například gen SMN se všemi informacemi, které jsou potřeba k produkci SMN mRNA a poté SMN proteinu. Takže ačkoliv viry působí stále děsivě, protože byly vždy spojeny s nemocí, tyto používané pro terapii byly modifikovány (pozměněny). Všechny studie tedy musí být pečlivě kontrolovány, aby se zajistilo, že výše popsané bude skutečně platit a já věřím, že je na místě tyto studie přísně kontrolovat.

V.: Neměl jsem na mysli virový vektor. Může jiný virus vniknout do genu a narušit normální sestřih?

Dr.Sim.: Nevím o nikom, kdo by používal viry ke změně sestřihu. Ale ano, je možné vložit jiný gen (ne SMN), který hraje roli v sestřihu. Správně uvažujete tím směrem, že jeden z cílů výzkumu může být změna sestřihu SMN2.

K.: Doufal jsem, že FES (funkční elektronická stimulace) by mohla pomoci udržet v lepším stavu motorické jednotky, které nepracují správně, ale z výsledků výzkumů dělaných v této oblasti se zdá, že to nemá žádný efekt. Můžete to komentovat? A ještě – jakou strategii použití kmenových buněk vidíte jako nejvíce slibnou – výzkum kmenových buněk embryonálních nebo od dospělých?

Dr. Simard.: Nevím nic o FES. Co se týče terapie kmenovými buňkami – je stále moc brzo. Výzkum embryonálních kmenových buněk byl několikrát omezen vládními regulacemi a tudíž byla věnována spousta energie výzkumu dospělých kmenových buněk. Data vypadají slibně a musíme pokračovat, abychom se dostali dál. Musíme počkat, až uvidíme, jestli dospělé kmenové buňky jsou stejně vhodné, jako embryonální kmenové buňky.

K.: Doporučila byste rodičům dětí se SMA, aby získali kmenové buňky z pupečníku při porodu dalšího dítěte?

Dr. Sim.: Ještě jsem o tom nepřemýšlela – může to být dobrá myšlenka, ale nejlepší by asi bylo konzultovat to ve Vaší místní nemocnici, abyste zjistili dostupnost, bezpečnost a etičnost této strategie.

H.:Zpátky ke genetickým problémům. Náš dospělý syn má SMA II. Jeho bratr má dvě děti, zjevně nepostižené, ve věku 10 a 13. Sestra má čtyři „normální“ děti mezi 8 – 13 lety. Pokud jsem četl pozorně, děti se mohou rozhodnout pro genetické testování až ve fertilním věku. Správně? Nebo máme doufat, že následky SMA II budou v té době nevýznamné? (asi ve smyslu – že se bude SMA II dát dobře léčit????)

Dr. Sim.: Upřímně doufám, že Váš poslední komentář je správný! Avšak protože nevíme, jestli jsou Vaše děti přenašeči, je těžké radit ohledně jejich dětí. Bylo by vhodné, aby všichni sourozenci byli testováni a pokud nejsou přenašeči, nemusí být testovány jejich děti.

F.: Měl jsem dítě, které nedávno zemřelo, které mělo SMA I. Mám nevlastního bratra, se kterým nejsem v kontaktu přes 10 let a ten má tři děti ve fertilním věku. Jaká je šance, že budou také postiženi SMA?

Dr. Sim.:Pokud rodič, který byl přenašeč SMA, je rodič Vás obou, tak existuje toto riziko. Víte, od koho jste zdědil SMA mutaci? Ne vždy se to ví, protože prarodiče nejsou většinou testováni.

F.:Ne, nevím.... takže oba mí rodiče nemuseli být přenašeči?

Dr. Sim.: Ne, jen jeden z nic byl nejspíše přenašeč, protože neměli dítě se SMA. Myslím, že nejlepší by bylo navrhnout mu, aby se nechal testovat, pokud mu na tom záleží. Když nebude přenašeč, tak jeho děti nejsou ohroženy. Pokud to není možné a zajímá je, jestli nejsou přenašeči, tak by bylo nejlepší, aby si promluvili se svým lékařem nebo genetikem a vysvětlili situaci a potom jim mohou být nabídnut další postup.

F.: Díky!

Admin.: Náš čas právě vypršel. Děkuji Vám doktorko Simardová za to, že jste dnes přišla a odpověděla na dotazy!!

Dr. Sim.: Bylo mi potěšením.

V.: Děkuji Dr. Simardová za velmi zajímavé odpovědi!